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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

挺进深蓝，铁骑踏浪当先锋******

　　挺进深蓝，铁骑踏浪当先锋

　　■王泽洲 王冠彪

　　作为人民海军首支驱逐舰部队，北部战区海军某驱逐舰支队代代官兵以敢为人先的坚强意志和敢打头阵的豪情壮志，创造了多项“首次”和“第一”。几十年来，他们传承发扬以“赤胆忠诚、敢打必胜、勇于担当、甘于奉献”为内涵的“先锋精神”，让红色基因融入官兵血脉，积淀成为一支部队的精神品格，不断续写先锋故事的新篇章。

　　——编 者

　　“胜负之征，精神先见。”漫漫征途，北部战区海军某驱逐舰支队官兵以敢为人先、勇争第一的血性胆气，冲锋在人民海军建设发展的前沿。几十年来，他们把“先锋”战旗代代相传，传承发扬以“赤胆忠诚、敢打必胜、勇于担当、甘于奉献”为内涵的“先锋精神”，在波澜壮阔的蓝色航程上书写了壮丽多彩的奋斗篇章。

　　一

　　“前进、前进，光荣的驱逐舰，高扬旗帜永远前进……”伴着激昂的歌声，我们走进该支队“先锋史馆”，首先映入眼帘的便是人民海军第一艘驱逐舰——鞍山舰的部分实物材料。展览区内，一张张老照片生动再现该舰官兵当年战风斗浪、勇闯大洋的场景。

　　从1954年至1971年，在长达17年的时间里，以鞍山舰为代表的“四大金刚”是当时中国海军仅有的4艘驱逐舰。1971年，我国第一代国产驱逐舰首舰济南舰正式服役于该支队，标志着中国自此有了自行建造水面舰艇的能力。

　　1994年，我国第二代国产驱逐舰首舰哈尔滨舰在该支队入列。哈尔滨舰官兵奋力拼搏、激流勇进，先后创造首次使用对空导弹击落靶弹、首次横跨太平洋、首访美洲大陆、首次出岛链训练等多个突破，圆满完成远洋护航、中外联演、实兵演习等重大任务40余项，被中央军委授予“海上先锋舰”荣誉称号。

　　一代代官兵用奋斗与实干，创造了该支队光荣而厚重的历史——鞍山舰，服役38年，航行20多万海里，曾创造了海上连续航泊56昼夜的纪录；济南舰，圆满完成试验任务1000余项，为人民海军水面舰艇定型、生产作出重大贡献，被誉为“国防现代化装备试验的开路先锋”；青岛舰，历时4个月，访问10国10港，完成人民海军首次环球航行；首艘国产万吨大驱南昌舰，入列当年形成战斗力，五出一岛链、首航白令海、演兵西南沙，在中俄“海上联合-2021”军事演习中，打出首发命中的优异成绩……

　　多个“第一”“首次”的背后，蕴藏的是推动该支队建设发展的精神密码——“先锋精神”。几十年来，在“先锋精神”的激励下，该支队官兵牢记使命、枕戈待旦，在一次次任务中淬炼出敢打硬仗的军人血性，练就了克敌制胜的过硬本领。

　　二

　　清晨，海浪轻轻拍在船舷上。黄海之畔的海军博物馆，人民海军首艘驱逐舰——鞍山舰静静停泊。码头的游客不时驻足，与舰艏那清晰的舷号“101”合影。

　　如今，新一代南昌舰官兵继承了“101”这个光荣的舷号。两代“101”，时间跨度长达60多年，见证了人民海军的发展壮大，也见证了一代代驱逐舰官兵勇闯大洋、争当先锋的深蓝航迹。

　　“老一代‘101’舰舰员甘当新中国海军事业的‘拓荒人’，作为新一代‘101’舰舰员，我们要领会好‘英雄舰、英雄兵’的深刻内涵，传承弘扬他们的宝贵精神，为‘先锋精神’续写新的篇章。”近日，在南昌舰的甲板上，该舰组织开展“学舰史、当尖兵”活动，下士边显亮的即兴讲演引来阵阵掌声。

　　近年来，该支队常态组织“学队史、知传统、当先锋”主题活动，通过参观见学、事迹报告、仪式教育等方式，引导官兵从光荣传统中感悟奋斗基因、提升精神素养。针对部队点多面广的实际，他们积极开展“甲板课堂”“战位巡讲”等活动，引导官兵不断强化矢志强军的责任担当。

　　先锋广场、先锋史馆、先锋长廊、先锋雕塑……该支队汇总组建以来涌现出的先进个人和优秀集体事迹，作为展现官兵代代传承“先锋精神”的文化窗口，为新时代官兵树立起奋勇争先的榜样。

　　“10天时间，临沂舰与潍坊舰四进也门交战区，将800多名人员安全护送撤离……”临沂舰下士张新建至今仍记得自己刚上舰、不适应舰队生活时，部门教导员靳慧荣的那堂教育课——靳慧荣带他来到支队“先锋长廊”，讲述也门撤侨的事迹，让他深受触动。如今，早已成为一名合格舰员的张新建，仍会时不时来到“先锋长廊”，从那一个个英雄故事中汲取力量。

　　树高千尺不忘根。虽然装备在更新换代，官兵换了一茬又一茬，但“先锋精神”的口号在该支队越叫越响。它就像一块强大的“磁场”，把官兵牢牢凝聚在一起，激励一代代官兵扎根岗位、建功海疆。

　　三

　　克劳塞维茨说：“物质的原因和结果不过是刀柄，精神的原因和结果才是贵重的金属，才是真正的锋利刀刃。”“先锋精神”浓缩的是该支队一代代官兵听党指挥的忠诚史、浴血海天的战斗史、敢为人先的创业史、矢志复兴的奋进史。它扎根、萌发、绽放的每一步，都激励着官兵勇往直前。

　　“活电路”“排故王”……众多荣誉和赞扬的背后是该支队沈阳舰区队长舒令十几年如一日、肩扛使命不断向前冲锋的身影。

　　那年初春，黄海某海域风急浪高。一枚导弹从沈阳舰呼啸出鞘，直扑海上靶船。伴随导弹命中靶船的那一刻，舒令带领官兵创造了海军首次使用舰空导弹打击水面目标的新纪录。

　　成功从来垂青于有准备的人。成功的背后，是舒令整天铆在战位，研究系统之间协同；是他关闭灯光无数次练习盲操，只为提高速度；是“白+黑”“5+2”、加紧训练的辛苦付出。

　　从军21年来，舒令荣立个人二等功2次、三等功1次，获全军士官优秀人才奖一等奖，先后被评为全国向上向善好青年、全军爱军精武标兵，并带领区队荣立集体二等功1次。

　　先锋基因孕育先锋传人，先锋传人延续先锋故事。

　　那年年初，某海域，西宁舰作为中方唯一参演舰艇参加中俄伊海上联演。联演伊始，一道难题摆在西宁舰官兵面前：所有参演舰艇需使用外方设定的战术规则。

　　西宁舰迅速组成攻关小组，逐条分析战术规则，很快便吃透了整套流程，并连夜拟制方案进行了全流程推演。联演期间，西宁舰高标准完成编队运动、轻武器射击、阅舰式等多个科目演练。在武力营救科目中，他们第一个精准占位，率先完成登临检查。联演结束后，曾乘坐西宁舰参加多国海军活动的一位外军将领专程登舰慰问，称赞西宁舰官兵：“非常棒！”

　　参加首次三军联合大演习、9赴亚丁湾执行护航任务……先锋之剑越磨越利。如今，新时代的“先锋”传人正驰骋在远海大洋，守卫着碧海蓝天，不断续写着向海图强的新篇章。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）